Depois de escaparem da prisão Sona, os irmãos Michael Scofield e Lincon Burrows estão determinados em buscar justiça contra a Companhia, o grupo sujo responsável por destruir a vida dos dois e por ter matado a mulher que Michael amava, Dra. Sara Tancredi. Durante a jornada deles por vingança, o mundo de Michael é girado de ponta cabeça quando ele descobre que Sara ainda está viva. Realizando que a única maneira que eles estarão realmente livres, Michael e Lincon vão procurar por Sara e destruir a Companhia. Com a ajuda de um contato do governo, eles juntam um grupo de aliados e faces conhecidas incluindo Mahone, Sucre e Bellick para ajudar numa tarefa que parece impossível. Infelizmente para os irmãos, eles precisam incluir T-Bag também, que possui uma pista vital para o maior desafio que eles já enfrentaram. Eles logo vão descobrir que a única coisa mais difícil de escapar é entrar..